Détection de la maladie d’Alzheimer : un nouveau test sanguin précis marque un point tournant

en direct 2020 Extraits MacGill Publications 30 aout 2020

Une collaboration entre l’Université McGill et l’Université de Gothenburg débouche sur un test peu coûteux qui pourrait révolutionner le diagnostic, l’étude et le traitement de la maladie

Figure montrant la corrélation entre le taux plasmatique de p-tau181 et le taux de protéine tau dans le cerveau établi par TEP. (Image fournie par le Dr Tharick Pascoal).Par Gillian WoodfordUn test sanguin pouvant détecter la maladie d’Alzheimer (MA) a été découvert et validé dans le cadre d’une collaboration entre une équipe de recherche mcgilloise et des chercheurs suédois. Leurs résultats sont publiés dans le numéro de mai de la revue The Lancet Neurology. L’auteur d’un commentaire qui accompagne la publication qualifie la découverte de « transformatrice ».Le test permet de mesurer avec exactitude le taux sanguin de P-tau181, l’une des protéines en cause dans la MA. Le taux de P-tau181 dans le sang est une mesure indirecte de l’hyperphosphorylation de la protéine tau dans le cerveau, l’un des signes caractéristiques de la maladie, avec les plaques causées par l’accumulation cérébrale de protéine amyloïde β. Jusqu’à maintenant, on ne pouvait détecter ces protéines et confirmer le diagnostic de MA qu’au moyen d’une coûteuse tomographie par émission de positons (TEP), d’une ponction lombaire, prélèvement effractif, ou d’une autopsie.La quête d’un marqueur sanguin de la MA est amorcée depuis des années, mais les chercheurs ont longtemps peiné à trouver un test assez sensible pour détecter la protéine tau. « C’était un défi, puisque ces protéines se retrouvent en très faible concentration dans le sang », explique le neurologiste Tharick Pascoal, qui vient d’obtenir un Ph. D. au sein du Programme intégré en neurosciences (PIN) de l’Université McGill. Le clinicien-chercheur est co-premier auteur de l’article, aux côtés de Thomas K. Karikari, qui travaille avec Kaj Blennow et Henrik Zetterberg à l’Université de Gothenburg. Le nouveau dosage est assez sensible pour détecter des taux très faibles de la protéine dans le sang de patients qui ne manifestent aucun signe d’atteinte cognitive. « En comparant les résultats avec ceux des tests plus élaborés, comme la TEP et l’analyse du liquide céphalorachidien (LCR), nous avons constaté qu’ils étaient pratiquement les mêmes pour plusieurs applications », ajoute le Dr Pascoal. « Les résultats étaient incroyables. Nous étions très étonnés, honnêtement, et très excités. Nous ne nous attendions pas à ce qu’un simple test sanguin donne des résultats très semblables à la TEP. »La TEP, test de référence« C’est un point tournant », résume le Dr Serge Gauthier, coauteur de l’étude, directeur de l’Unité de recherche sur la maladie d’Alzheimer et les troubles connexes du Centre McGill d’études sur le vieillissement (CMEV) du Centre universitaire de santé McGill, et professeur aux départements de neurologie et neurochirurgie, de psychiatrie et de médecine de l’Université McGill. Le Dr Gauthier, le Dr Pedro Rosa-Neto, professeur agrégé aux départements de neurologie et neurochirurgie et de psychiatrie, et le Dr Pascoal sont des chefs de file mondiaux de la TEP en contexte de maladie d’Alzheimer. Ils réalisent leurs travaux au Laboratoire de neuroimagerie translationnelle du CMEV, au Centre de recherche Douglas et à l’Institut neurologique de Montréal. Les trois experts ont été invités à se joindre à une étude internationale de grande envergure dirigée par le prestigieux groupe de recherche sur les immunodosages de l’Université de Gothenburg.Le rôle du groupe mcgillois était de fournir la cohorte en soins primaires qui permettrait de reproduire in vivo les résultats du dosage. Pour ce faire, le groupe a eu recours aux données recueillies dans le cadre de la cohorte de biomarqueurs de vieillissement et de démence (BIOVIE), lancée il y a trois ans par les Drs Gauthier et Rosa-Neto. La cohorte BIOVIE vise deux objectifs, explique le Dr Rosa-Neto : « Le premier est de comprendre la physiopathologie de la maladie, et le deuxième est d’employer la technologie de référence – la TEP – pour faire une évaluation comparative des nouveaux biomarqueurs sanguins. C’est ce qui rend notre cohorte aussi distinctive. » Les prélèvements sanguins ont été réalisés à Montréal chez les participants de la cohorte BIOVIE, puis envoyés en Suède, où le dosage a été mis à l’essai. L’équipe montréalaise a ensuite reproduit les résultats en les comparant avec ceux de la TEP et de l’analyse de LCR.Des applications cliniques importantesL’équipe mène un autre essai pour déterminer l’utilité de ce biomarqueur en milieu clinique et le mettre à l’épreuve en contexte réel. Le test devrait être largement accessible d’ici deux à trois ans.Le test présente plusieurs applications cliniques importantes : on pourrait notamment s’en servir pour dépister la MA en première ligne, pour suivre la progression de la maladie, ou encore pour confirmer le diagnostic de MA chez les participants d’essais cliniques, ce qui permettrait de déterminer avec précision l’efficacité des médicaments à l’essai contre la maladie d’Alzheimer. Le dosage pourrait réduire drastiquement le coût du diagnostic et de l’étude de la maladie, ici et dans les pays en développement. « Les pays qui n’ont pas d’appareils de TEP peuvent maintenant espérer diagnostiquer plus précisément la maladie d’Alzheimer », avance le Dr Gauthier.Le test pourrait également ouvrir la voie à de meilleurs traitements qui ne feraient pas qu’atténuer l’atteinte cognitive, mais qui ralentiraient la progression de la maladie, d’ajouter le Dr Rosa-Neto. Le Dr Gauthier abonde dans le même sens : « Nous pouvons maintenant rêver d’un tel médicament. »La sensibilité du test permet également de distinguer les patients atteints de la maladie d’Alzheimer de ceux souffrant d’autres troubles neurodégénératifs, dont la démence frontotemporale. Il permettra aussi d’écarter un diagnostic d’Alzheimer chez les patients présentant un trouble cognitif léger (TCL), ce qui indiquerait qu’il faut chercher ailleurs la cause de leurs problèmes de mémoire. Le Dr Pascoal fait remarquer qu’environ 30 % des patients qui ont actuellement un diagnostic de MA ne sont pas atteints de la maladie. « On ne parle pas ici de personnes de 90 ans, mais de personnes de 60 ans; à un aussi jeune âge, le diagnostic est incertain », explique le Dr Gauthier.Le Dr Gauthier s’empresse de préciser qu’à ce stade-là, le test signalera un facteur de risque, mais ne constitue pas un diagnostic. Il le compare à un test de cholestérol, qui peut indiquer un facteur de risque de maladie cardiaque. « Il n’y a pas de traitement pour les troubles cognitifs légers à part les changements au mode de vie qui permettent d’abaisser la pression sanguine et de rester actif mentalement et physiquement – toutes les bonnes habitudes qu’on est déjà censé prendre », dit-il. « Mais les gens seront plus motivés à le faire s’ils savent qu’ils ont un taux élevé de protéines et qu’ils sont à risque. »Différencier les troubles neurodégénératifsLe Dr Rosa-Neto ajoute que le biomarqueur sera particulièrement utile chez les patients présentant un déclin cognitif précoce, afin d’écarter un diagnostic de MA et de chercher d’autres causes de démence, mais aussi pour dépister la MA chez les patients manifestant des symptômes atypiques, comme un trouble de la parole, des difficultés de lecture ou d’écriture, ou certains problèmes comportementaux. « La maladie d’Alzheimer présente une grande hétérogénéité, et les biomarqueurs permettent aux médecins de déterminer lesquels de leurs patients ayant des symptômes atypiques sont atteints de la MA », explique-t-il. « C’est important, car le principal traitement contre la MA, les inhibiteurs de la cholinestérase, peut être nocif pour les personnes qui n’ont pas la maladie. »Le Dr Pascoal ajoute que le dosage sera important pour aider les cliniciens à déterminer le stade de la maladie d’Alzheimer, des TCL de stade précoce, où le taux de protéine tau est faible, à la MA de stade avancé où ce taux est beaucoup plus élevé.Les cliniciens-chercheurs soulignent l’immense contribution des volontaires de partout à Montréal qui se sont généreusement prêtés à trois examens de TEP par année, une ponction lombaire, une IRM, ainsi que des tests sanguins et cognitifs dans le cadre de la cohorte BIOVIE. « Ces personnes savaient qu’un jour leurs efforts porteraient fruit – et ce jour est arrivé », dit le Dr Gauthier. Compte tenu des coûts importants des travaux (le Dr Rosa-Neto estime que la recherche coûte environ 30 000 $ par participant), l’équipe est également reconnaissante de l’appui de ses subventionnaires, les IRSC, le FRQS et le Weston Brain Institute.The Lancet Neurology, vol 19, mai 2020, DOI : https://doi.org/10.1016/S1474-4422 (20) 30071-5

La quête d’un marqueur sanguin de la MA est amorcée depuis des années, mais les chercheurs ont longtemps peiné à trouver un test assez sensible pour détecter la protéine tau. « C’était un défi, puisque ces protéines se retrouvent en très faible concentration dans le sang », explique le neurologiste Tharick Pascoal, qui vient d’obtenir un Ph. D. au sein du Programme intégré en neurosciences (PIN) de l’Université McGill. Le clinicien-chercheur est co-premier auteur de l’article, aux côtés de Thomas K. Karikari, qui travaille avec Kaj Blennow et Henrik Zetterberg à l’Université de Gothenburg. Le nouveau dosage est assez sensible pour détecter des taux très faibles de la protéine dans le sang de patients qui ne manifestent aucun signe d’atteinte cognitive. « En comparant les résultats avec ceux des tests plus élaborés, comme la TEP et l’analyse du liquide céphalorachidien (LCR), nous avons constaté qu’ils étaient pratiquement les mêmes pour plusieurs applications », ajoute le Dr Pascoal. « Les résultats étaient incroyables. Nous étions très étonnés, honnêtement, et très excités. Nous ne nous attendions pas à ce qu’un simple test sanguin donne des résultats très semblables à la TEP. »

La TEP, test de référence

« C’est un point tournant », résume le Dr Serge Gauthier, coauteur de l’étude, directeur de l’Unité de recherche sur la maladie d’Alzheimer et les troubles connexes du Centre McGill d’études sur le vieillissement (CMEV) du Centre universitaire de santé McGill, et professeur aux départements de neurologie et neurochirurgie, de psychiatrie et de médecine de l’Université McGill. Le Dr Gauthier, le Dr Pedro Rosa-Neto, professeur agrégé aux départements de neurologie et neurochirurgie et de psychiatrie, et le Dr Pascoal sont des chefs de file mondiaux de la TEP en contexte de maladie d’Alzheimer. Ils réalisent leurs travaux au Laboratoire de neuroimagerie translationnelle du CMEV, au Centre de recherche Douglas et à l’Institut neurologique de Montréal. Les trois experts ont été invités à se joindre à une étude internationale de grande envergure dirigée par le prestigieux groupe de recherche sur les immunodosages de l’Université de Gothenburg.

Le rôle du groupe mcgillois était de fournir la cohorte en soins primaires qui permettrait de reproduire in vivo les résultats du dosage. Pour ce faire, le groupe a eu recours aux données recueillies dans le cadre de la cohorte de biomarqueurs de vieillissement et de démence (BIOVIE), lancée il y a trois ans par les Drs Gauthier et Rosa-Neto. La cohorte BIOVIE vise deux objectifs, explique le Dr Rosa-Neto : « Le premier est de comprendre la physiopathologie de la maladie, et le deuxième est d’employer la technologie de référence – la TEP – pour faire une évaluation comparative des nouveaux biomarqueurs sanguins. C’est ce qui rend notre cohorte aussi distinctive. » Les prélèvements sanguins ont été réalisés à Montréal chez les participants de la cohorte BIOVIE, puis envoyés en Suède, où le dosage a été mis à l’essai. L’équipe montréalaise a ensuite reproduit les résultats en les comparant avec ceux de la TEP et de l’analyse de LCR.

Des applications cliniques importantes

L’équipe mène un autre essai pour déterminer l’utilité de ce biomarqueur en milieu clinique et le mettre à l’épreuve en contexte réel. Le test devrait être largement accessible d’ici deux à trois ans.

Le test présente plusieurs applications cliniques importantes : on pourrait notamment s’en servir pour dépister la MA en première ligne, pour suivre la progression de la maladie, ou encore pour confirmer le diagnostic de MA chez les participants d’essais cliniques, ce qui permettrait de déterminer avec précision l’efficacité des médicaments à l’essai contre la maladie d’Alzheimer. Le dosage pourrait réduire drastiquement le coût du diagnostic et de l’étude de la maladie, ici et dans les pays en développement. « Les pays qui n’ont pas d’appareils de TEP peuvent maintenant espérer diagnostiquer plus précisément la maladie d’Alzheimer », avance le Dr Gauthier.

Le test pourrait également ouvrir la voie à de meilleurs traitements qui ne feraient pas qu’atténuer l’atteinte cognitive, mais qui ralentiraient la progression de la maladie, d’ajouter le Dr Rosa-Neto. Le Dr Gauthier abonde dans le même sens : « Nous pouvons maintenant rêver d’un tel médicament. »

La sensibilité du test permet également de distinguer les patients atteints de la maladie d’Alzheimer de ceux souffrant d’autres troubles neurodégénératifs, dont la démence frontotemporale. Il permettra aussi d’écarter un diagnostic d’Alzheimer chez les patients présentant un trouble cognitif léger (TCL), ce qui indiquerait qu’il faut chercher ailleurs la cause de leurs problèmes de mémoire. Le Dr Pascoal fait remarquer qu’environ 30 % des patients qui ont actuellement un diagnostic de MA ne sont pas atteints de la maladie. « On ne parle pas ici de personnes de 90 ans, mais de personnes de 60 ans; à un aussi jeune âge, le diagnostic est incertain », explique le Dr Gauthier.

Le Dr Gauthier s’empresse de préciser qu’à ce stade-là, le test signalera un facteur de risque, mais ne constitue pas un diagnostic. Il le compare à un test de cholestérol, qui peut indiquer un facteur de risque de maladie cardiaque. « Il n’y a pas de traitement pour les troubles cognitifs légers à part les changements au mode de vie qui permettent d’abaisser la pression sanguine et de rester actif mentalement et physiquement – toutes les bonnes habitudes qu’on est déjà censé prendre », dit-il. « Mais les gens seront plus motivés à le faire s’ils savent qu’ils ont un taux élevé de protéines et qu’ils sont à risque. »

Différencier les troubles neurodégénératifs

Le Dr Rosa-Neto ajoute que le biomarqueur sera particulièrement utile chez les patients présentant un déclin cognitif précoce, afin d’écarter un diagnostic de MA et de chercher d’autres causes de démence, mais aussi pour dépister la MA chez les patients manifestant des symptômes atypiques, comme un trouble de la parole, des difficultés de lecture ou d’écriture, ou certains problèmes comportementaux. « La maladie d’Alzheimer présente une grande hétérogénéité, et les biomarqueurs permettent aux médecins de déterminer lesquels de leurs patients ayant des symptômes atypiques sont atteints de la MA », explique-t-il. « C’est important, car le principal traitement contre la MA, les inhibiteurs de la cholinestérase, peut être nocif pour les personnes qui n’ont pas la maladie. »

Le Dr Pascoal ajoute que le dosage sera important pour aider les cliniciens à déterminer le stade de la maladie d’Alzheimer, des TCL de stade précoce, où le taux de protéine tau est faible, à la MA de stade avancé où ce taux est beaucoup plus élevé.

Les cliniciens-chercheurs soulignent l’immense contribution des volontaires de partout à Montréal qui se sont généreusement prêtés à trois examens de TEP par année, une ponction lombaire, une IRM, ainsi que des tests sanguins et cognitifs dans le cadre de la cohorte BIOVIE. « Ces personnes savaient qu’un jour leurs efforts porteraient fruit – et ce jour est arrivé », dit le Dr Gauthier. Compte tenu des coûts importants des travaux (le Dr Rosa-Neto estime que la recherche coûte environ 30 000 $ par participant), l’équipe est également reconnaissante de l’appui de ses subventionnaires, les IRSC, le FRQS et le Weston Brain Institute.

The Lancet Neurology, vol 19, mai 2020, DOI : https://doi.org/10.1016/S1474-4422 (20) 3007

Le test permet de mesurer avec exactitude le taux sanguin de P-tau181, l’une des protéines en cause dans la MA. Le taux de P-tau181 dans le sang est une mesure indirecte de l’hyperphosphorylation de la protéine tau dans le cerveau, l’un des signes caractéristiques de la maladie, avec les plaques causées par l’accumulation cérébrale de protéine amyloïde β. Jusqu’à maintenant, on ne pouvait détecter ces protéines et confirmer le diagnostic de MA qu’au moyen d’une coûteuse tomographie par émission de positons (TEP), d’une ponction lombaire, prélèvement effractif, ou d’une autopsie.

Les symptômes et le diagnostic de la maladie d’Alzheimer

14 novembre 2019

La maladie d’Alzheimer est évoquée lorsque différents symptômes neurologiques (troubles de la mémoire, de l’orientation…) ont un impact sur la vie quotidienne. C’est leur persistance pendant plusieurs mois et leur association qui vont alerter la personne atteinte, ou son entourage. Un bilan spécialisé permet de confirmer le diagnostic.

LES SYMPTÔMES DE LA MALADIE D’ALZHEIMER

Il est important de répérer tôt les premiers symptômes pouvant évoquer une maladie d’Alzheimer de façon à mettre en place rapidement des soins permettant de préserver le plus longtemps possible la qualité de vie de la personne malade.

Le symptôme le plus souvent constaté est l’atteinte de la mémoire. Elle porte sur la mémoire récente. Des trous de mémoire apparaissent et récidivent. La mémoire ancienne est en revanche conservée plus longtemps.

Ces troubles de la mémoire sont durables. Ils peuvent être isolés au début ou associés à divers symptômes :

• des troubles dans l’exécution des gestes de la vie courante : ne plus savoir préparer un repas, gérer ses courses, se servir de son téléphone, remplir un chèque…
• une désorientation dans le temps et l’espace : la personne se perd dans un endroit qu’elle connaissait bien et ne se repère plus dans la semaine par exemple,
• des troubles de l’humeur : anxiété, irritabilité, agitation ;
• des troubles de l’alimentation ;
• des anomalies du sommeil avec apparition d’insomnies.

Les troubles de la mémoire ne sont pas toujours au premier plan et la personne peut présenter d’autres symptômes neurologiques :

• une aphasie : la personne a du mal à trouver ses mots (oublis de mots ou mots utilisés à la place d’un autre) ;
• une dysorthographie : l’écriture est perturbée ;
• une apraxie : la personne a des difficultés à effectuer des mouvements et des gestes courants de la vie quotidienne ;
• une impossibilité à reconnaître ou à identifier des objets ou à comprendre des situations simples ;
• une perte des initiatives et de l’élaboration de projets ;
• des difficultés à effectuer des raisonnements, à structurer une idée et à résoudre un problème.

Les troubles dus à la maladie d’Alzheimer sont rapidement responsables de conduites dites « à risque » :

• oubli de médicaments ou erreurs dans leur prise,
• incidents domestiques : oublis d’arrêt du gaz, d’une plaque de cuisson…,
• perturbations de la conduite automobile,
• troubles du comportement et d’adaptation dans l’environnement social…

L’apparition de ces premiers symptômes est souvent retardée chez les personnes ayant un niveau élevé de stimulation cérébrale par l’activité intellectuelle et la richesse des liens sociaux. La maladie serait ainsi compensée dans son début d’évolution.

Ces troubles dits cognitifs s’aggravent avec le temps. Mais la vitesse de progression de la maladie d’Alzheimer n’est pas la même chez toutes les personnes malades.

La personne atteinte peut avoir conscience de ses troubles et aller voir son médecin traitant de sa propre initiative ou sur les conseils d’un proche.

Le médecin peut également évoquer la maladie lors d’une consultation pour une autre pathologie.

MALADIE D’ALZHEIMER : UN DIAGNOSTIC EN PLUSIEURS ÉTAPES

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer est complexe et s’effectue en plusieurs phases.

Le médecin traitant assure la première évaluation des symptômes de la maladie d’Alzheimer

Le médecin traitant identifie les troubles en interrogeant la personne concernée et son entourage. Le déclin cognitif (difficultés à formuler des idées, dans la perception du monde extérieur, dans la maîtrise des gestes…) se traduit par des difficultés nouvelles et durables dans la vie quotidienne de la personne et il est responsable d’un changement de son comportement.

Le médecin traitant peut s’aider de différents tests de la mémoire et des autres fonctions cérébrales pour préciser l’existence de troubles cognitifs . Ces tests peuvent être également perturbés lors d’autres maladies : dépression sévère par exemple et à l’inverse peu ou pas perturbés au début de la maladie d’Alzheimer. Dans ce cas, ces tests sont faits à nouveau après quelques mois.

Un test permet d’évaluer la fonction mentale

Le MMSE (Mini-Mental State Examination) comporte plusieurs questions. Un score est établi en fonction des réponses du patient. Il reflète l’état mental.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer ne doit, toutefois, pas reposer sur ce seul test. Pour interpréter correctement ces résultats, il faut tenir compte de l’âge, du niveau socioculturel, de l’activité professionnelle et sociale, ainsi que de l’état affectif (anxiété et dépression) et du niveau de vigilance de chacun.

Lorsqu’il pense que son patient présente une maladie d’Alzheimer, le médecin traitant l’oriente vers un médecin spécialiste de la mémoire ou un centre mémoire.

La consultation mémoire et le bilan de la maladie d’Alzheimer

Le médecin spécialiste confirme le diagnostic de maladie d’Alzheimer et élimine, si nécessaire, d’autres maladies (dépression, troubles neurocognitifs d’origine vasculaire après un AVC par exemple…)

En fonction des besoins, d’autres examens peuvent être réalisés :

• des examens sanguins ;
• des examens d’imagerie cérébrale : essentiellement l’IRM qui permet d’observer des anomalies cérébrales associées à la maladie d’Alzheimer ;
• parfois des examens du liquide céphalorachidien à la recherche de marqueurs biologiques de la maladie ;
• un électroencéphalogramme .

La consultation mémoire permet aussi une approche pluridisciplinaire : évaluation du déclin cognitif et de son retentissement personnel, familial et social.

Le médecin spécialiste se charge, en coordonation avec le médecin traitant de l’annonce du diagnostic. Il propose un programme personnalisé des soins. Il coordonne la future prise en charge et la mise en place du traitement.